日前，由重庆市临床医学研究联合会主办，重庆医科大学附属第一医院乳腺甲状腺外科承办的“第1届中-法乳腺癌青年论坛”圆满落幕。中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授在论坛上带来了《乳腺癌新辅助免疫治疗的思考》专题分享，围绕免疫治疗在乳腺癌新辅助阶段的应用展开深度探讨。从肿瘤免疫治疗的理念革新，到TNBC优势人群的精准筛选；从KEYNOTE-522、CamRelief等关键研究的突破性数据，到新辅助免疫联合化疗的方案优化与疗效预测标志物的探索，徐莹莹教授结合国际前沿进展与临床实践，系统地梳理了新辅助免疫治疗的核心价值与未来方向，为乳腺癌全程管理提供了新思路。本文特别对徐莹莹教授的讲课内容进行了梳理。
编者按：日前，由重庆市临床医学研究联合会主办，重庆医科大学附属第一医院乳腺甲状腺外科承办的“第1届中-法乳腺癌青年论坛”圆满落幕。中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授在论坛上带来了《乳腺癌新辅助免疫治疗的思考》专题分享，围绕免疫治疗在乳腺癌新辅助阶段的应用展开深度探讨。从肿瘤免疫治疗的理念革新，到TNBC优势人群的精准筛选；从KEYNOTE-522、CamRelief等关键研究的突破性数据，到新辅助免疫联合化疗的方案优化与疗效预测标志物的探索，徐莹莹教授结合国际前沿进展与临床实践，系统地梳理了新辅助免疫治疗的核心价值与未来方向，为乳腺癌全程管理提供了新思路。本文特别对徐莹莹教授的讲课内容进行了梳理。
01
免疫治疗：肿瘤治疗理念的革新
传统肿瘤治疗手段，如手术、放疗和化疗，长期以来以直接“杀伤”癌细胞为核心目标。手术力求切除可见肿瘤病灶，放疗利用放射线摧毁癌细胞，化疗则借助药物抑制癌细胞生长。然而，这些方法在面对肿瘤的异质性和耐药问题时，往往显得力不从心。肿瘤细胞的多样性使得单一治疗方式难以彻底清除所有癌细胞，长期化疗引发的耐药性更是严重影响治疗效果。
而免疫治疗则可以激活人体免疫系统，实现肿瘤“调控”。人体免疫系统可识别异常细胞，肿瘤细胞却有逃避机制。肿瘤微环境中免疫细胞与癌细胞相互作用复杂，以PD-1/PD-L1通路为例，免疫治疗药物能阻断其抑制，恢复T细胞攻击肿瘤能力，为肿瘤治疗带来新视角与潜力[1]。
02
乳腺癌免疫治疗：从滞后到突破
在免疫治疗的发展历程中，肺癌、黑色素瘤等癌种率先取得了显著突破。相比之下，乳腺癌的免疫治疗曾一度进展缓慢。这主要归因于乳腺癌自身的特点，其肿瘤突变负荷较低，属于中弱免疫原性癌种，免疫系统难以有效识别和攻击癌细胞。
直到2019年，基于IMpassion 130研究，PD-L1抑制剂Atezolizumab（阿替利珠单抗）才获批用于晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的一线治疗，成为乳腺癌领域首个获批的免疫检查点药物，这一里程碑事件开启了乳腺癌免疫治疗的新纪元。此后，一系列重要研究相继展开，KEYNOTE-522研究发现，在新辅助阶段加入PD-1抑制剂帕博利珠单抗，显著提高患者的病理完全缓解率（pCR）和无病生存期（EFS）。这一突破推动了免疫治疗从晚期向早期乳腺癌前移，成为TNBC新辅助治疗标准[2-4]。
03
TNBC：免疫治疗的潜在适用人群
三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，无法从传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗中获益。但相对于其他乳腺癌亚型，TNBC具有高肿瘤突变负荷，这意味着癌细胞表面会产生更多的新抗原，为免疫系统提供更多的攻击靶点。同时，含有丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），且PD-L1表达相对较高，这些因素共同使得TNBC患者成为免疫治疗的优势人群。
基于IMpassion130、KEYNOTE-355等研究成果，NCCN指南明确推荐，对于PD-L1阳性（CPS≥10）的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，免疫联合化疗作为一线标准方案[5-7]。
通过对比新辅助阶段和辅助阶段的免疫治疗效果发现，在黑色素瘤（SWOG S1801研究）和乳腺癌（KEYNOTE-522）等研究中，新辅助免疫治疗均展现出更优的生存获益。这使得新辅助阶段成为免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的“黄金窗口”[8-10]。
04
KEYNOTE-522：改写TNBC新辅助治疗格局
KEYNOTE-522是一项具有里程碑意义的III期临床研究。在新辅助阶段，患者被随机分到帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组，术后继续进行辅助治疗。截至2024年3月22日，中位随访75.1个月。新辅助化疗联合帕博利珠单抗组5年OS率达86.6%，显著优于联合安慰剂组81.7%（HR=0.66，95%CI：0.50-0.87，P=0.0015）。
进一步分析发现，未达病理完全缓解（non-pCR）患者，免疫联合组生存的绝对获益更为突出（5年OS：联合组71.8%vs.化疗组65.7%）[11-13]。
05
中国视角：CamRelief研究的突破与启示
CamRelief研究（NCT04613674）聚焦于中国三阴性乳腺癌患者群体。该研究证实，卡瑞利珠单抗联合化疗用于新辅助治疗，能够显著提高患者的pCR率。中位随访14.4个月，在标准化疗方案上加用卡瑞利珠单抗的患者，其病理学完全缓解率为56.8%，显著优于对照组的44.7%，绝对获益高达12.1%。研究为中国乳腺癌免疫治疗的临床实践提供了有力的支持[14]。
06
疗效预测标志物：从单一到多元的探索
在乳腺癌新辅助免疫治疗的研究初期，人们寄希望于找到单一的有效预测标志物，如PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）数量或肿瘤突变负荷（TMB）等。然而，随着研究的深入，发现这些单一标志物存在诸多局限性。
以PD-L1表达为例，在KEYNOTE-522研究中，即使PD-L1综合评分（CPS）＜1的患者，依然能从帕博利珠单抗治疗中获益，这表明PD-L1并非独立可靠的预测因子。TIL虽然与免疫治疗疗效有一定相关性，但其检测的标准化问题尚未得到很好解决，影响了其预测价值。而乳腺癌整体突变负荷相对较低，TMB在乳腺癌免疫治疗中的作用也较为有限。
为了更准确地预测免疫治疗疗效，目前研究逐渐转向多因素模型。综合考虑T细胞浸润程度、免疫相关基因表达谱、肿瘤微环境中的细胞因子水平等多个因素，结合肿瘤微环境的整体特征进行综合评估，成为新的研究趋势。这种多元预测模式有望为患者提供更精准的个体化治疗方案，提高免疫治疗的有效性和安全性[15-17]。
07
新辅助免疫的配伍方案：化疗与新药的协同效应
在新辅助免疫治疗方案中，化疗是基础搭档。然而，关于化疗药物的选择，尤其是蒽环类（如在KEYNOTE-522研究中使用的方案）与铂类（如NeoTRIP研究中的方案），仍然存在争议。蒽环类药物能够激活免疫原性细胞死亡，促使癌细胞释放更多抗原，增强免疫系统对肿瘤的识别能力；铂类药物则通过损伤癌细胞DNA，诱导肿瘤细胞发生免疫原性改变，从而增强抗原释放。但NeoTRIP研究的失败是否由于过多周期的铂类，导致血液中免疫细胞杀伤而消弭了ICI的疗效？过强的化疗方案是否为ICI的最佳配伍？值得思考。
除了传统化疗药物，新兴药物如抗体偶联药物（ADC）与免疫治疗的联合应用展现出巨大潜力。以Dato-DXd为例，在I-SPY 2.2试验中，免疫标志物阳性（Immune+）患者的pCR率达到43%。这种“双靶+免疫”的新方案，为乳腺癌新辅助治疗开辟了新的方向，有望进一步提高治疗效果，改善患者预后[18-20]。
08
机遇与挑战：从“冷肿瘤”到“热肿瘤”的转化
HR+/HER2-乳腺癌由于其免疫微环境的特点，被视为“免疫冷肿瘤”，对新辅助免疫治疗的响应较差。为了改善这一现状，需要探索新的联合治疗策略。联合放疗，如在Neo-CheckRay研究中采用的立体定向放疗，能够通过照射肿瘤组织，改变肿瘤微环境，增强免疫原性，促进免疫系统对肿瘤的识别和攻击。靶向CD73（如Oleclumab）等药物，能够调节肿瘤微环境中的免疫抑制信号，重塑免疫微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高免疫治疗的敏感性。
此外，新辅助治疗后辅助治疗的最佳持续时间、对于未达到pCR患者的强化治疗策略（如使用卡培他滨、PARP抑制剂等），以及液体活检在疗效监测中的应用等问题，都亟待解决。这些研究方向将为乳腺癌新辅助免疫治疗的进一步发展提供关键突破点，推动治疗方案的不断优化。
09
新辅助免疫治疗的核心价值与展望
乳腺癌新辅助免疫治疗经过多年的探索和发展，已经从最初的“探索性尝试”逐步进阶为“标准治疗选择”，尤其在三阴性乳腺癌的新辅助治疗中，不仅显著提高了患者的病理完全缓解率和长期生存率，更为治疗带来了全新的理念和模式。
展望未来，乳腺癌新辅助免疫治疗仍有广阔的发展空间。我们需要进一步聚焦优势人群的筛选，通过免疫表型分型等精准手段，为患者提供更个体化的治疗方案。同时，不断优化联合治疗方案，探索化疗、靶向治疗、放疗与免疫治疗的最佳协同组合。深入研究耐药机制，通过重塑肿瘤微环境等方式破解耐药难题，并将在TNBC中取得的成功经验逐步拓展至其他乳腺癌亚型。随着更多临床研究的持续推进，乳腺癌治疗必将迈向“精准免疫时代”，为更多患者带来治愈的希望。
参考文献
[1].Ma et al.Immunol Rev.2017
[2].Nanda et al.JCO 2016
[3].Schmid P，et al.N Engl J Med 2020;382:810-21
[4].NCCN Guidelines Version 1.2022:Invasive Breast Cancer
[5].Lehmann，et al.J Clin Invest 2011
[6].Cimino-Matthews，et al.Hum Pathol 2013
[7].Mittendorf，et al.Cancer Immunol Res 2014
[8].Patel S，et al.ESMO 2022
[9].Schmid P，et al.N Engl J Med 2022;386:556-67
[10].Zhi-Ming Shao，et al.2024 SABCS GS3-06
[11].Lee JS et al.JAMA Oncology 2019
[12].Blenman KR，et al.Clin Cancer Res.2022
[13].Karn T，et al.Ann Oncol.2020
[14].CamRelief研究（NCT04613674）
[15].I-SPY2 TRIAL数据
[16].REGN3767联合治疗研究
[17].BELLINI trial数据
[18].NCCN乳腺癌临床实践指南
[19].中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（CACA-CBCS）
[20].Schmid P，et al.2024 ESMO.LBA4
徐莹莹教授
教授/主任医师、博士生导师
中国医科大学附属一院乳腺外科主任
国家优秀青年医师、辽宁省特聘教授
中华医学会肿瘤学分会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员
中国抗癌协会协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员
主持国家自然科学基金课题4项，省部级课题十余项
荣获省部级科技进步奖7项
辽宁省百千万人才工程“百”层次
辽宁省科技创新领军人才、沈阳市十大科技英才
京公网安备 11010502033352号